【原创】重组蛋白药物质量研究之有关物质研究要点

这是新药报批必须研究的内容，每次药典都有要求。对于重组蛋白药物，有关物质包括过程相关物质和质量相关物质，一般有聚合体、降解物、修饰物和异构体。

聚合体比较好制备，解析方法复杂，一般要多种方案。由于聚合体的构成十分复杂，数据分析难度比较大。某药物聚合体分析中，我们启动了6类方法，20多个实验，光数据解析和复核就费了我3个多月，好在结果还不错。

降解物有时候不那么容易制备，甚至需要胶内回收。解析降解位点也是需要较高技术和技巧的，有时候还不一定成功。十多年来，我分析了各类蛋白药物的降解，发现单一降解者很少，这是难点。

修饰物分析挑战性巨大。首先，你可能从已知的200多个修饰里去筛选，然后逐步确认极可能的修饰，再针对性分离制备，极后进行验证。由于蛋白修饰很常见，样本制备过程还有干扰，一般来说，修饰物纯化不是那么容易也不需要很高纯度，可以利用高分辨质谱技术解析。当然，严格来说，对照验证是需要的。

异构体分析则是极难的，必须严格制备拆分样本。不同的异构体有各自的拆分方法，二硫键异构，脂肪酸位点，PEG位点，立体异构，末端异构，等等，都要单独建立拆分方法，难度和工作量巨大。单一分离柱一般难以满足需求，组合式分离才是有效的。此外，必要时，酶切或限制性化学裂解是需要的。异构体参照物是很有用的，要尽量获取。

总之，根据本人这么多年经验，有关物质研究要合理选择目标和方案，完成容易完成的，完成必须完成的，有条件和有时间的话，要尽可能深入研究清楚，尤其是与工艺的关系，与药效和安全性的关系，更是不得含糊。




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【wkh, 2018-03-24 09:33:34】 【 111.200.206.194】 【责任人 wkh】 [已阅读 1173 次]