实践表明，任何抗体和疫苗的开发均有较高技术含量，涉及到很多科学问题和技术问题，绝不是局外人想象的那么简单快速。其中，抗原选择和实际抗原产品（此处不讨论极终成品）则极关键的第一步。

首先是抗原序列。一定得谨慎选择起点和终点，是不是很简单的跟网上一模一样就可以了？如果是，为什么？如果不是，为什么？有没有研究两端降解对抗原性能的影响？N-端降解规律是什么？对抗原影响大不大？C-端降解规律是什么？对抗原影响大不大？如果发生降解了，如何处置？从头设计序列吗？改进工艺吗？这些问题，做过的朋友，应该有体会，我就不在此列举数据了。

其次是抗原修饰的修饰问题。新冠S蛋白确定是有N-糖基化修饰，要不要保留？保留全部位点还是部分位点？N-糖基化修饰的结构特征是什么？存在位点优势吗？哪个位点贡献大？哪些位点不需要？实际产品的N-糖基化修饰与天然蛋白是一样吗？CHO体外表达的产品与mRNA体内表达的产品的N-糖基化修饰有多大差异？以往的经验告诉我们，糖基化修饰是复杂的，与序列结构和表达体系有很大关系，对产品的影响也是多方面的，主要糖修饰的均一性是产品质量控制的关键，否则，会出现各种意外的结果。

第三，多篇文献在辟谣新冠病毒来源中采用了一个关键证据，就是新冠病毒S蛋白中存在复杂的O-糖，是真的吗？不同的流行株之间的O-糖差异多大？天然的S蛋白与重组的S蛋白【体内和体外】的O-糖能一样吗？如果连天然状态的O-糖你都不知道，怎么去判定“不可能被人工模仿”？极后要问：新冠病毒S蛋白真有传说的那么复杂的O-糖吗？有多少确切的数据？

第四，新冠病毒的S蛋白在颗粒表面有个spike状，其空间结构受病毒颗粒组装有一定影响。人工制备的抗原的空间构型与天然蛋白的差异是肯定的，但有多大差异？核心部位差异大吗？对免疫原性有多大影响？人造物有没有可能产生聚集态（包括存储条件下）？对安全性有多大影响？

上述这些问题，是不是很重要？能解决多少？值得深度研究。欢迎与我讨论，或者做一些力所能及的研究，不管是体外表达的抗原，还是体内表达的抗原，本人都很有兴趣进行结构与质量研究。



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【wkh, 2020-03-28 12:26:31】 【责任人 wkh】 [已阅读 612 次]