以下内容根据（2018.9.30）国家市场监督管理总局的文件来解读的，纯属个人观点。

按照现行《药品注册管理办法》规定，有下列情形之一的，国家食品药品监督管理总局不予批准：

（一）不同申请人提交的研究资料、数据相同或者雷同，且无正当理由的；
【解读】
有理由相信，这些材料之间存在重大违规或知识产权纠纷。先得彻底搞清楚再审不迟。比如，原合作人之间发生了矛盾，都申报同一个品种、规格，都整理了一套申报资料，而双方未有确切的合规的书面协议或合同。N年N年前，本人亲历1次。老大和老二闹掰了，都要我出具的检测报告原件，本人反复考虑后，以委托书上的签章和签字为依据，只给了其中一家。

（二）在注册过程中发现申报资料不真实，申请人不能证明其申报资料真实的；
【解读】
涉及内容很多。比如。原材料来源、生产记录、检定记录、检测数据。蓄意作假，必死无疑。比如，色谱保留时间和面积高度一致到第4位（我看第3位一致），太假了，反正我不相信。又比如，一张电泳图到处使用且用途还不一样（太常见了，很不妥）、甚至批号还不一样。

（三）研究项目设计和实施不能支持对其申请药品的安全性、有效性、质量可控性进 行评价的；
【解读】
这是CDE审评的重点之重点，也是极有难度的内容。本人坚持，一切生物效应必然都有它们的物质基础。许许多多化药仿制药之所以能采取一致性评价通过后就不做临床，我理解正是这些化药的物质基础很确切、结构很确定，能基本唯一性推测到它们的有效性和安全性。

生物技术药物实在是复杂，基本不可能从序列相同就推测到生物效应相同，所以，需要非常多的证据来支持生物药的安全性和有效性。对于生物类似药，头对头的研究是极其重要的办法。有效性一定是要在临床前研究清楚的，而安全性真的是不容易从临床前推测到临床，但是，如果临床前出现重大安全性问题，则有理由推测临床中也存在重大安全性隐患。如果临床前有说不清的安全性问题，则只能靠临床来判断了。一般CDE应该会批准临床，企业自行决定是不是上临床。

质量是否可控，其实只有企业极清楚，尤其是一线人员。在我的实践中，不少SOP存在太粗糙的问题，部分关键参数根本就没写，包括用料量、温度、时间等，还发现许多企业出现过生产中的各种各样的问题，比如，试剂加多了，溶液倒洒了，温度超范围了，等。在申报的时候，都信誓旦旦质量严格控制了。真实结果只有企业心里知道。质量是企业的生命，一定要从理念开始就高度重视。其次，质量控制是个技术含量高的事情，要真正从技术层面尽量研究透彻点。常言说，熟能生巧。只有你特别熟悉你的药物特性、工艺特性，你才能游刃有余的控制好产品的质量。

（四）申报资料显示其申请药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的；
【解读】
什么是较大缺陷？是不是仁者见仁智者见智呢？我个人认为，以现在CDE的水平和制度，原则是很清楚的了。如果有疑问，CDE会召开专家咨询会。从资料上判断就有较大缺陷，一定不能批准临床。安全性中的缺陷就是可预知的重大隐患，有效性中的缺陷一般不应该存在（主要是检测方法存疑），质控缺陷难免有但不能是“较大”程度。

（五）未能在规定的时限内补充资料的；
【解读】
这个大可不必担忧。限时补充资料，没有人做不到。主要还是【能不能补充完全】以及【如果补充不完全会不会被否决】，放心，CDE是很严格有灵活的。大家要注意沟通与协调。只有那些顽固不补充资料的以及某些牛哄哄的单位一定要蔑视CDE甚至唱反调的（亲历，有！），才应该被一票否决！

（六）原料药来源不符合规定的；
【解读】
这里没有提辅料，是个遗憾。我在【国产药质量五大差距】中就分析了国内辅料及处方研究存在的问题，我也亲历国产辅料之劣质，几乎触目惊心了。我个人认为，要加强辅料的准入制度。某次开某药物专项讨论会时，许多企业反映辅料厂家不赚钱，不愿意生产辅料，这个值得研究。但是，我认为不能降低门槛，主要解决市场需求与利润的引导问题。

（七）生产现场检查或者样品检验结果不符合规定的；
【解读】
每周都看到不符合检测情况通报，但很少见整改情况通报的。如果，申报临床的检验项目中某些指标不达标或测不出，会怎么处置呢？

（八）法律法规规定的不应当批准的其他情形。


参考文献：
http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1767/220002.html
（发布日期：2018.9.30）



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【wkh, 2018-10-03 08:55:54】 【责任人 wkh】 [已阅读 803 次]