【个人观点】国产药质量五大差距

原创： 药网堂堂主 药网堂 2018-07-15

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魏开华（蛋白质药物国家工程研究中心）

我必须首先指出的是，在CFDA和CDE的指导下，国产生物药近5年多以来取得了全方位进步，包括政策、人员、意识、技术、质量等方面，可以说真正向进口药靠近了。一方面得益于本土药物人的自醒，另一方面得益于许多有药学精神的海龟派回国创业。所以，我认为，其实现在来谈国产药的差距并不是很合乎当前国内生物药的主流现状。国产药，不抛弃，不放弃，多鼓励，多给力。

但是，某媒体写了《国产药质量差在哪里》一文，被众多人转发，本人也第一时间仔细拜读了，而且进行了留言，指出该文从头到尾都没有讲【质量】【差】【在哪里】，尤其是技术层面，真没有讲。大家不妨再读一读。因此，我推测该文作者应该是媒体人而不是做药这行业的。今受清华罗教授之邀，从技术层面谈谈个人见解，对不对不要紧，关键是要具体化，要技术性。

国产药涉及方面很多，这里只谈【生物药】的【质量(quality)】密切相关的问题，力求简洁明了。以数据说话，以事实作证。

1 理念决定品质。理念之差，是国产药的根本问题

在我重组药物结构与质量研究20多年的实践中，接触到许许多多国内国外的药企老板、高管、质量主管、QC实验人员。他们做药物研究和质量的理念和意识可以说千差万别。我曾感叹的写过一篇【原创】药物界六类人物点评(http://www.tofms.org/news/list_tj_from_db_this.asp?idr=945797a22e6d56b0 )，其中，主要是按他们的理念来分的。

任何一个药企的药物质量都与大老板的理念密切相关。有些大老板是技术级行家人物，搞药物出身，对技术市场和商业非常了解，对新理念新技术比较敏感，他们非常重视质量，他们一个重要的发展理念是：以质量标准打天下。他们与进口药企的质量意识没有差异，产品质量也非常非常接近甚至超过进口药，比如，某药企EPO的HCP显著优于相应进口药，某药企高价出口国外的某FSH，武汉某药企的生物药提供包括US、EU、CN等14批药品给我进行全方位比较且优于某进口药。

但是，很遗憾的是，曾几何时（5年前），我国大多数药企老板和技术主管的药物质量意识很淡漠，这些人里至少有20多位在我办公室【被我上课】过，帮他们纠正错误的药物研究和质量意识。比如说，我们经常听到药企老板和技术主管的一句口头语：我们是按药典检测的，药典没有这个项目所以我们不做这个。这句话在去年的药审会上出现了2次，我也是当场对那个东北某药企老板进行了【指正】。出现这样的事情，是典型的质量意识和药物理念的问题，是药物发展的根本问题。药典只是检测相关问题，而且是参考性和指导性的，很多问题不能在药典里找到条目，尤其是，质量研究怎么能与质量检测等同呢？

理念之差，也不都是全面差，看具体哪个方面。一般来说，国内药企还是很重视药效与安全性的，这个没有错。部分国内药企对药学质量研究还是很重视的，你只要看他每年投入在药学研究的费用就清楚了，我曾在杭州某药企看到他们的柱子和填料预算就高达2500万。当然，更多的国产药企基本上很欠缺药学研究的理念，常常遇到难以挽回的损失。今年上半年我就遇到了此类事件，于是写了个短文：【小建议】生物类似药，药学比对要先行（ http://www.tofms.org/bioinfo/list_tj_from_db_this.asp?idr=888b9c17a3221911）。

我呼吁，更新药物质量理念，从老板开始，从质量主管开始！

2 急功近利，严重伤害了国产药质量

众所周知，生物药（即使生物类似药），十年难磨一剑。进口药物很多都是做了20年，外企能耐心的做，踏实的做，所以质量才有保障，所以慢工出细活。做药物，如果速度太快，质量很难提高上去。

一直以来，国内企业面临着巨大的经济压力、人才压力、社会压力甚至相关部门压力。药物研究科学家面临巨大的论文压力、职称压力、课题验收压力甚至饭碗压力，囫囵吞枣式的药物研究比比皆是，有的连细胞筛选都最简化，实验室工艺甚至都不能被小试化，工艺不重复的结果太多了，没有成药性研究的药物研究成果太多了，没有质量研究的高水平论文太多了，明知没意义但为了课题而研究者太多了，课题一结题药物项目就结束者太多了。我十分理解这些药物研究大师们的苦楚，但是药物质量必须来自基础、必须来自细节，如果专门做【药物研究】的教授们都不能沉下心来做，你叫【药物开发】者如何发扬你的成果呢？请给药学家们一个宽松的环境，让他们潜心学问吧。

在企业方面，急功近利更是普遍现象。诚然，“（药物）多（速度）快（品质）好（投资）省”是大家梦寐以求的境界。但是，理想很丰满，现实很骨感。看看外企药物开发进程，你应该能理解这个了。我常常遇到药企说，他们几月几日必须提交报批资料给CDE，XX研究来不及了，XX研究等资料提交了再说，XX研究看情况吧，诸如此类，特别常见。我知道，很多方面是来自投资方的压力，也有的是企业内部考核的压力，但是无疑大大降低了药物的质量水准，对药企伤害不容忽视。

所以，我每次给药企交流重组蛋白技术的时候，都有这么一张幻灯片（图1），专门给老板、给投资人、给相关部门的。请大家都能在喝着咖啡、品着茗茶的环境下研发药物吧，真诚期待有梦想实现的那一天。

图1 本人药学讲座ppt中的结论性建议

3 管理漏洞多，一直在威胁国产生物药质量

此处说的管理主要是指技术资料管理和人员交接管理。这个方面很不被关注，但却常常出现问题，甚至导致重大损失，我绝对不是危言耸听。前几年的【临床风暴】和今年突然加大的【飞行检查】政策，就是最好的例证。可以说，国内药企界曾经风行造假的时代已经一去不复返了，但并不表明技术管理就到位了。比如说，菌种的管理都认为应该是很严格的吧，却未必，本人亲自见到敞开式细胞库，甚至跟更衣间在一起。比如说，多个案例发现已鉴定菌种跟未鉴定菌种未分开放置且资料记录混淆，导致序列都搞错了。比如说，多个案例发现员工离职交接资料不清，药物核心信息核对不严，导致序列搞错了。目前本人发现的药物序列错误的例子有近30例，在给CDE交流时，给出了较具体的信息（企业名字除外），还写了一篇原因分析，其中就包括管理问题（【重磅】企业蛋白序列搞错原因全解析[图文]，http://www.tofms.org/progress/list_tj_from_db_this.asp?idr=8bc188ae633ee571 ）。比如，多个案例发现技术转移资料过于简单导致无法重现购买的技术，导致需要购买技术者几乎从头再来的巨大损失。比如，某药企循环水泵压偏离、冷却温度偏高未及时处置，导致有关物质超标，整改1年多，损失惨重。比如，上海某CRO春节期间空调断电未及时发现和处置，导致动物试验数据完全错误，损失200万还要打官司。比如，生产记录和检定记录中，一般能看见3个签字人，尤其是复核人，但投料记录矛盾屡见不鲜，导致批间不一致频发，质量标准宽松得很。比如，设备马上到期甚至已经到期，为了赶任务，未经重新验证继续生产，药物质量很难保证。

常言说，管理出效益。其实，管理出质量！

4 辅料和包材质控之差，是国产药质量差距的第一大技术因素

辅料对目标药物的影响是十分严肃的问题，必须进行科学严谨的制剂研究。听过多次外企的制剂研究报告，也接触过很多药企或研究机构的制剂研究，深感国内外差距很显著，有理念的问题，也有技术方面的问题。有一次参加药监系统的项目中间检查，某研究机构负责包材研究，我质疑该知名女教授只做“包材扩散到制剂研究”而不做“包材吸附制剂研究”的合理性，她的解释是采用了低吸附包材！这很让我震惊。国内制剂学发展，任重道远。

长期以来，药用辅料都处于【非药管】边沿，其质量控制之差，超乎你的想象。看一看CDE网上的药用辅料企业名录，再看看他们的产品标准，就能推测到他们的质量体系非常薄弱。比如，很多辅料有防腐剂，而这些防腐剂是非药用的，有几个产品有这个质量标准？本人亲自追踪过2例【鬼峰】事件，最后都追踪到了是辅料里的防腐剂，有1个是硫柳汞，这些辅料的产品标准里就没有防腐剂这个检测项。疫苗里加HSA是很常见的，但是偶尔你可能很倒霉遇到糟糕的HSA，它居然含有某非强检病毒（本人亲证此案例）。还有一些辅料，连含量都没有标示，药企如果质量意识强，会自建质量标准。为什么有些生物药企宁可花大钱购买进口的辅料和包材，足可见国产辅料和包材可信度之低。好在今年CDE已经高度重视辅料与包材质控了，我相信那些质量意识淡漠的企业该醒醒了。

辅料跟药物的相互作用是个十分复杂的问题，一定要向国外同行学习，深入广泛开展研究。本人作为药学研究人员之一，也尽力参与部分研究（因为本人不是做制剂的）。有些是CDE发补中明确要做相关研究时，我们会从复合体、加成物及其二级结构、部分空间结构、电荷、热稳定性等方面开展。最近几年陆续发现了辅料与药物的非共价复合物，发现了佐剂改变二级结构，发现高浓度NaCl改变电荷特性，发现了大量吐温结合物，等待，但这些研究很远远不够广泛和深入，技术方法还有许多需要引进、消化、吸收、提高，辅料跟药物的相互作用研究，也是任重而道远。

5 缺少Know-How、技术底蕴不够，有关物质和糖型是国产药质量差距的第二大技术因素

开发原始菌株，那是最理想的重组药物研发之路，但是需要太多的基础研究，目前国内还不那么容易实现，这个差距就不谈了。即使购买的菌种，未必能做成与卖家一样的质量，这里包含了太多的Know-How，需要强调的技术底蕴。买得了设备，引得进人才，买不来核心技术，我们只能不断学习、慢慢积累，别太急。我们教育孩子强调不能输在起跑线上，做重组药物常常真的拉在起跑线后。但是，这里要再次提醒药企，做生物类似药，请一定核实原研产品的序列，而不是简单照抄原研者报道的或公开的序列，这里常常有陷阱，发生了很多例，包括目前特别热门的HPV。外企们要领跑，自然要守住自己的秘密。

发酵与纯化工艺，也有很多技术诀窍，我们如果没有掌握，最常出现的问题是糖蛋白药物的糖型与原研不一致，有关物质与原研显著不一致。到目前为止，国产抗体药物和FC融合蛋白药的糖型与原研相似度高的只有少数几家，有些品种差距非常大，比如G0F，G1F，Man5，比例严重偏离，很难作为类似药申报，原则上应该改进发酵体系才行。大多数情况是，糖型批间一致性差，有的超过了20%，这就是发酵工艺问题了，还可能与纯化工艺有关。曾听多人说，我国接决了细胞培养调整糖型的技术，但我积累了很多糖型存在不一致的数据，只是不适合公开，真心期待大家花大力气接决它。其中，我推荐大家建立细胞培养过程的糖型指数监控体系（这是我们率先从国外引进的技术，而且我们也扩展到唾液酸指数了），能简单快速发现问题，以便及时调整培养条件。那种14天后见分晓的做法，比外企就差了不少了。

有关物质的种类较多，请看本人写的这篇文章（原创】重组药物质量研究之有关物质要点 ， http://www.tofms.org/bioinfo/list_tj_from_db_this.asp?username=&idr=1b63b64f37c25ead ）。如果说国内生物药能把目标药物做到跟原研高度一致，但有关物质能高度一致者非常少。这不仅考验发酵技术，更考验纯化技术，还有成本问题，是个综合性问题，需要做好技术与成本的平衡。聚合体与降解产物，是有关物质2个主要类型，国产药还有一定差异，我们表示将配合企业把解析尽力做到最好，但是企业要把他们降低到最少，这才是根本。

糖化（Glycation）是化学反应导致K侧链被己糖修饰，R也见此类修饰，国内只有几个企业关注了此问题。糖化不是糖基化（Glycosylation），它与生物酶无关，是个随机的化学反应，与发酵体系密切相关。我们研究了5年多了，回顾性数据表明，糖化是重组药物常见事件。大致上，进口药物含量在5%~10%，国产药物在8%~15%。糖化一般带来不良事件，甚至与疾病相关。比如糖化血红蛋白指标就是糖尿病的核心指标。糖化这个有关物质应该被更多关注，详细情况参见本人2篇文章：

【警示】蛋白糖化，血的教训
http://www.tofms.org/bioinfo/list_tj_from_db_this.asp?username=&idr=12cb28c7261dbc87
【涨知识】W居然也被糖化了
http://www.tofms.org/bioinfo/list_tj_from_db_this.asp?username=&idr=22703853d741e2e5

VLP的组装也是需要顶尖技术的，国内重组VLP疫苗还需要加大力度进行组装研究，不仅仅表面观察式研究，要从底层研究。试想想，国内有几家药物研究机构率先报告了VLP是几聚体以及组装机制？单分子冷冻电镜不是那么强大吗？能不能用来研究研究VLP组装机制？说不定能发现一种全新型的重大疾病疫苗，届时一定能比青蒿素更受关注。

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总之，目前的国产药质量已经有了巨大的进步，但也存在各种问题。本文集个人20年生物药分析相关经验，提炼出“五大关键差距”，难免偏颇，仅供参考。



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【wkh, 2018-07-15 13:27:50】 【责任人 wkh】 [已阅读 874 次]