【小结】2019-nCoV新冠病毒满月志（学术版）
魏开华，2020年2月8日星期六，北京

2020年1月8日，我国科学家鉴定“武汉不明原因肺炎”的病原体为“新型冠状病毒”，随后WHO命名其为2019-nCoV，至今（2020年2月8日，元宵节）一月了。有许多需要总结的事情，学术的和非学术的，都需要认真、科学、严肃、严谨的总结。本文仅仅讨论【部分学术】方面的事情，鉴于本人专业知识有限，肯定存在不太妥当的方面，敬请批评指正。

一、2019-nCoV流行病学特征（非本人专业）

疫情早期，相关方面排除了现有已知病毒（包括SARS），这是学术的通常做法，无可厚非。至于这个“排除”中反映的学术水平，是需要科研人员反思的。现在已经很清楚，2019-nCoV “感染性 >> 致死性”，SARS“感染性 << 致死性”， 那么这种差异的科学表述是什么呢？2019-nCoV 属于不属于SARS-like virus范畴呢？是需要谨慎给出结论的。

对于一种新型病毒相关疫情，临床症状与病原体之间是什么关系，是极其关键的科学问题。按“量变-->质变”的逻辑以及任何检测方法都存在“敏感性、特异性和假阳性、假阴性”问题，要建立“症状与病原”的科学关系，需要大量实践数据综合分析，比如，要得出 “人传人”或者“否定人传人”的科学结论，一定不是件容易的事情。从“证伪”和“证实”的科学逻辑上讲，否定一个结论时，只需要举出1个反例即可，而要证实一个结论时，需要大量数据支持。从统计学角度看，给出统计分布和置信度，是基本要求。基于上述分析，对于流行病防控来说，该如何取舍，可能需要考虑多种因素，学术的和非学术的。

二、2019-nCoV序列特征

中国科学家快速、及时公开并分享了本次疫情病原体的基因组测序结果，是个非常了不起的举措。全球很多科学家对基因序列进行了多种比对分析，初步揭示了2019-nCoV跟已知病毒的关系。本人也及时进行了2019-nCoV蛋白序列比对分析，详细结果参见本站文章：

【原创】武汉冠状病毒出现独有蛋白序列
http://www.tofms.org/news/list_tj_from_db_this.asp?idr=f4f905978850d25c

【惊】2019-nCoV中的HIV片段早就存在于蝙蝠SARS样病毒中
https://mp.weixin.qq.com/s/dTGJCovryRI9sM271hUKvQ

序列分析结果一致认为，2019-nCoV与“蝙蝠SARS样病毒（bat SARS-like virus）”同源性高达95%以上。2019-nCoV含有疑似HIV片段，但覆盖率非常非常小，完全不相似，而且这些片段完全包含在“蝙蝠SARS样病毒”序列中，不是2019-nCoV独有的。此外，国内外遗传学家、重组药物专家和生物信息学专家均一致认为，不可能把印度学者（假专家）说的HIV片段人工插入到2019-nCoV基因中。

此外，本人从基因组结果中发现有一个2019-nCoV独有蛋白：

>QHN73818.1 ORF10 protein
MGYINVFAFPFTIYSLLLCRMNSRNYIAQVDVVNFNLT

该蛋白在患者体内到底存不存在？有没有生物功能？有什么生物功能？等等许多问题绝对不是经过计算就能确定的，必须开展大量的深入研究才有可能揭开谜底。

总之，序列分析结果显示，目前没有证据提示2019-nCoV中的突变不是天然的，也没有证据提示该病毒不是天然的。

三、2019-nCoV检测

早预防、早发现、早治疗，是所有疾病预防与诊治的基本要求。疾病诊断和病原检测，都是重要的。我做863课题的时候，对于临床样品检测有个置信度排序:病理切片>影像学～临床症状>体外诊断。病理切片不容易取得样本，不适合疫情应急检测。影像学和医生的症状判断是重要的，它是“对【果】的检测”不是“对【因】的检测”。

病原体的检测有多种方法，基于核酸的RT-PCR肯定是首选的方法，但由于是新病毒以及应急检测试剂盒开发时间太短，所以，真阳性只有35%~50%（中国工程院副院长王辰院士语）。假阴性太高，是本次疫情“早发现”中遇到的严峻问题，所以，需要多种筛查方法并举。本人推荐尽早开发“高通量、快速”检测技术平台，包括核酸类、蛋白类、影像类和可移动检测实验室等，进行战略储备，一旦免疫情到来即可快速获得多种完善的、高准确度的方法。

众所周知，任何分析检测都需要科学合理的样品采集和样品前处理。任何体外检测方法（IVD）都存在样本采集这一特别关键的问题。在SARS期间，有人就犯过采样缺乏代表性而导致病原体结论严重出错的案例。本次疫情中PCR法的假阴性的一个原因也应该与采样过程有密切关系。开发高可信、高可用的样本采集方法与装置是非常必要的和很有前景的。质谱法灵敏度高、假阳性低，但是样品要求较高，所以，更需要开发对应的样品前处理技术，还需要进一步加大人力、财力、物力的投入。

当然，临床检测方法中的敏感性、特异性等是至关重要的，NC、PC也是必须的，方法验证是不可缺少的。平常申报临床检验试剂盒时，假阳性和假阴性极差也得低于10%（一般应该低于5%），应急检测时可以略微放宽，但用于临床【金标准】检验时，建议严格点。

四、治疗用药

一旦疫情爆发，除了第一时间阻断疾病传播，治疗用药也极其重要。新药研发周期很长、投资巨大、失败风险很大，因此，永远别指望针对新疫情中的新疾病开发全新特效药，“拿来主义”才是应急治疗药物之正道。

尽管所有新型疾病都不存在已知的特效药，但是存在潜在的与本次疾病类似疾病的有效药物。2019-nCoV是单链RNA病毒，所以，首选肯定是抗RNA病毒的药物，这可以从已知抗RNA病毒药物中进行筛选，如抗HIV药物、抗埃博拉病毒药物，等，它们可能有相对类似的靶点。广谱抗病毒药物也是候选药物之一，如干扰素就已经被一定规模化用于本次疫情防控，显示了较好的效果，它们很可能是基于激活人体本身的免疫系统而不是基于病毒特异性靶点，是一种基础性抗病毒方式。中药复方太复杂，直接针对特异性靶点的成分的含量应该不高，如果有一定效果，估计也是一种基础性抗病毒方式。目前采取的“老药新用”、“联合用药”是非常正确的应对策略（其实很多年前就有这个策略，而且我国药监部门早就已经推广这个思路）。

任何治疗用药物必须同时考虑“有效性、安全性”以及“质量可控性”。任何对于新型疾病的药物治疗，都必须进行临床试验，绝不能仅仅凭借“细胞试验”和“动物试验”就得出治疗人类疾病有效。当然，在应急治疗和“无药可用”时，可以采取“同情用药”的原则，在确保伦理的情况下，使用某些被初步认为可能有效的药物给患者使用；对于“强致死性疾病”用药时，有效性则是第一位的。

治疗性疫苗能否应对疫情？个人认为，千万要谨慎。这么多年疫苗研发实践结果证实，治疗性疫苗的成功率非常非常低，狂犬疫苗主要是“感染早期、发病前”使用。如果打算开发本次疫情用疫苗，则理论上可以考虑狂犬疫苗模式，给“感染早期、发病前或轻度症状”患者使用，也可给“暴露人群”使用（这已经是预防性疫苗了）。原则上，如果能开发成功治疗性疫苗，就应该能成功开发预防性疫苗，至于能否迅速开发成功、来不来得及参与疫情防控？很难简单回答这个问题，不仅与疫苗开发周期、难度、资金等有巨大关系，而且纯技术层面就会有很多环节和难点需要攻克。

总之，任何药物都需要经过临床试验考察。目前公开的已经正式开展临床的药物是瑞德西韦，不管它临床研究极终结果如何，我预测它应该具有一定的有效性（具体比例不知），至于它的安全性，暂时无法预测，让我们耐心的等待临床试验结果揭盲吧。

五、预防用疫苗

疫苗是预防疾病极好的方案之一，预防性疫苗已经被证明是非常有效的，是人类疾病预防的绝对功臣。针对病毒的预防性疫苗开发已经取得了巨大的成功，是否就能推理到疫情爆发后立即开发预防性疫苗呢？

一般来说，由于预防性疫苗是给健康人群使用，对安全性的要求比治疗性药物更高，因此，不排除会比开发治疗用药物更难，这是关于疫苗认识的基本点。

面向病毒开发疫苗的技术比较多，如灭活疫苗法、基因重组疫苗法、腺病毒载体法、核酸类疫苗法等。不同方法得到的疫苗各有特征，技术难点、有效性、安全性、质控性也各不相同。多数情况下，在一个成熟的技术平台上开发一个新疫苗，可能需要数年以上（如3年~8年甚至更长时间）。目前开发周期极短的疫苗应该是流感疫苗，从WHO每年2月或3月公布当年极可能的流行株，到疫苗产品上市，极快大致是4月~6月左右，正好能赶上冬春季流感爆发。

疫情爆发后紧急开发疫苗（预防性或治疗性）是重要的、必要的。一方面，开发出的应急用疫苗，可以第一时间开展临床试验，获得第一手疫苗评价的数据，这是平常开发药物时不可能有的得天独厚的优势，必须抓住它；另一方面，疫情后还可以对应急疫苗进行完善，为后续按规范开发该疫苗、疫情防控战略储备等多个方面打下坚实的科学基础。需要指出的是，一般来说，开发疫苗是个漫长的过程，大家都别太急，1个月真不可能，3个月实在太短了。

总之，不管疫情如何走向，不管将来效果如何，都必须迅速开发针对性的预防性疫苗和治疗用药物，我也期待尽早出来一个药物紧急用于疫情防控，但别急，应急情况下，照样需要科学、规范做药。当然，药物管理部门一定会开通绿色通道，尽极大努力加快药物开发进程。



风雨之后是彩虹，疫情已经明显好转。春天已经到来，春暖花开的日子就在眼前。



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【wkh, 2020-02-08 14:50:14】 【责任人 wkh】 [已阅读 525 次]