近日，海口奇力一类新药CNB获批临床！这是国内原研的重组蛋白药物，从功能研究至今15年多，终于获得CDE批文，算是该药有了一个良好的起点，期待临床结果如愿。

本人极早接触这个品种是2013年，当时我参加药审会，海口奇力韩老总正好带人参加北京的一个新药会议，我得以参加此药的临床前研究。当时听了他们的产品介绍，发现他们已经研发工艺3年多了，为了保持该药单体形式，有意添加了DTT。我感觉这不是个办法，强烈建议他们研究合理的氧化工艺，把该药物改为双链形式，并迅速测活验证我的假想。

不多久结果出来了，双链结构的活性很好，质控容易得多，从此他们改变了工艺，以双链为核心进行优化。经过中试研究，完成了工艺研究，接着又开展了其它临床前研究。

我们提供了全套结构研究和部分质量研究报告。后来厂房改扩建，我们又做了一套完整的药学研究。极后，终于在去年完成全部资料并提交，今年4月底，顺利获批临床试验。从我们加入该药研发起，前后历时6年！

这样的例子我不止遇到一例，早在1998年，我参加某重组药物的二硫键研究，惊讶的发现，该药物应该是双链，于是我花了3个多月进行各种验证，极后确证了，我就提出了我的观点，并建议以双链来解读以前的数据，结果发现数据匹配更理想。该药基础研发发表的许多论文，都只假定为单链，虽然不是错误，但应该不是很科学。

在开发蛋白质药物时，经常会遇到单体既可以是单链也可以是双链时，而发表的研究文献多数都只研究了单链单体的功能，很少会想到原来应该是双链单体。在开发药物时就会遇到许多现实问题：比如，单链单体可能批间不一致，稳定性也不一致，质控难度大等。不同的企业可能有不同的选项，但是采取控制氧化还原条件的处方则需要特别谨慎。

首先，天然状态是什么，是需要密切关注的。如果能纯化出天然产物，则比较容易做出正确的选项。尽可能与天然保持一致性，是个不错的考虑。但是，天然状态是非常复杂的，如果体外表达产物很难与天然产物保持完全一致，也可以保持部分一致，比如非共价双链，比如多个自由巯基等。

其次，如果自由巯基较多又很容易自动形成共价双链，则建议优先开发双链单体药物。因为该蛋白的一级序列的折叠肯定是倾向于形成链间二硫键，如果强制还原为单链，则在体内的氧化还原体系中（谷胱甘肽等），很可能会出现复杂的蛋白构成，比如单链、双链、多链共存，而一旦药物本身就是双链，则再聚合的概率或许会低很多，药物不均一性降低，风险也降低。

第三，如果Cys较多，且单链双链共存，而共价双链比例高(比如超过50%)，本人推荐进一步提高双链结构的比例，前提是，活性和安全性不存在问题。这样的做法，会使得质量控制更容易一点。相反，如果通过加入还原剂来降低双链到很低浓度，则需要谨慎。当然，如果能良好维持单链和双链的批间一致性，就不必要多一步氧化了。

总之，是维持单链还是双链或者共存，要多种角度考虑，以“安全、有效、可控”为根本判据，同时考虑成本等因素，进行合理选择。如果确实难以抉择，甚至可以考虑更换表达体系。如果质控依然很难，只好通过各种处方来实现了（但是加入HSA会增加不少成本）。



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【wkh, 2019-05-12 15:20:21】 【责任人 wkh】 [已阅读 834 次]